骨关节炎与骨质疏松症应共病同治

「共病」——骨关节炎OA与骨质疏松症OP

骨性关节炎（osteoarthritis,OA）是一种以骨关节软骨退变和继发性骨质增生为特点的慢性疾病，研究发现60岁以上OA的发病率为50％，致残率高达53％，全球约有2.4亿人患OA，我国OA受累人数超过1亿[1-3]；骨质疏松(osteoporosis，OP)是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加，以致易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病，全世界骨质疏松症患者总数已超过2亿，我国65岁以上人群OP患病率达32.0%[4]。

骨质疏松症与骨关节炎是临床上老年人常见两种退行性的疾病，虽然OA和OP是两种不同的疾病，但两者又具有一些流行病学共性，都可以造成关节疼痛、活动度下降、脆性骨折等，严重危害着中老年人的健康和生活质量。临床上发现很大一部分患者同时出现OA与OP，尤其是在绝经妇女中，对于这种两种或两种以上的慢性疾病共存且相互影响的现象，称为「共病」。

日本研究显示OA和OP的共病趋势在老年人群中更为明显，70岁老年男性同时患有KOA（kneeosteoarthritis膝骨关节炎）与OP的人数与至少患有其中一种疾病的比率约为63.8%，这一现象在同龄女性中表现的更为突出，70岁女性人群此比率约为77.3%(74.7%:96.6%)，而≥80岁的女性人群中此数值上升到了91.3%(90.5%:99.1%)[5]。

近年来大量研究结果也证实，OA与OP常伴发，并且随骨密度(BMD)下降，OA严重程度增加[6]，我国学者的研究也提示，随年龄的增加，膝骨关节炎(kneeosteoarthritis，KOA)合并OP的发生率逐渐升高；OP及骨量低下的患者中KOA发生率更高；而骨量正常者，其KOA严重程度较低[7]。随着人类社会老龄化趋势的发展以及久坐等低活动强度生活方式的流行，患病率仍有增长趋势，不仅是造成中老年人残疾的主要原因，也是全球疾病负担快速增加的首要原因之一。

「共病」重要发病机制

随着检查技术的革新与基础研究的深入，对于OA的认识也逐渐加深，除软骨退变以外，OA还累及软骨下骨、滑膜、韧带等组织。国际骨关节炎研究协会(osteoarthritisresearchsocietyinternational，OARSI)将OA分为滑膜炎驱动亚型、软骨驱动亚型、创伤驱动亚型和骨驱动亚型[8]。其中骨驱动亚型OA与骨量低下或OP有关，表现为全身或局部OP所致的特异性软骨下骨(subchondralbone，SB)密度减低伴高骨重塑率，SB是OA原发的靶器官，软骨下骨由软骨下骨板和松质骨组成，其中软骨下骨板又包括软骨最深层的钙化软骨和一薄层皮质骨，生理作用为缓冲机械压力、机械震荡及为软骨提供营养，从而维持关节内环境稳态和最佳的功能[9,10]。

OP是造成部分OA进展的重要原因，OP可致SB骨板变薄、穿孔、骨重塑增加，BMD降低，这种微结构变化使得SB减震及吸收负荷的能力下降，增加关节软骨深层的负荷，加速其降解；而软骨降解、退变又进一步加重SB损害，使其反应性增生，出现骨板增厚、囊变、松质骨硬化等结构改变，形成恶性循环[11]。

破骨细胞分化的关键调节因子RANKL，是骨形成和骨吸收的关键调节因子，研究显示RANK/RANKL/OPG系统可能是联系OA与OP的机制关键点，在OA并发OP早期阶段，雌激素水平降低，关节骨组织都处于炎性反应状态，大量的炎性细胞产生，其分泌的炎性因子如白细胞介素（IL-6,IL-13）及肿瘤坏死因子（TNF-α，TNF-β）等具有很强的破骨细胞活性作用，可直接激活破骨细胞前体或刺激RANKL诱导破骨细胞产生。伴随RANKL水平升高，RANKL与正常水平的OPG大量结合，导致OPG代偿性减少，使得骨吸收明显增加[12]。

图1

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RANKL活化破骨细胞可诱发软骨下骨感觉神经轴突生长并持续存在，且破骨细胞活化激活过多的TGF-β1，在骨髓中募集间充质干细胞，异常的软骨下骨形成共同介导OA疼痛。同时，关节微血管形成增加，并且浸润到软骨下骨，也可通过表达基质金属货白酶(MMP)加剧软骨的退化，从而加重OA病情。

「同治」——抗OP药物在OA中的治疗意义

抗OP药物的使用可有效降低OP患者的骨折风险、改善生活质量，但OA的治疗手段仍相当有限，目前还没有公认的可改善疾病进程和预后的有效药物。基于两者「共病」的机制，「同治」的概念被提出，即应用抗OP药物干预OA，期待OA患者取得临床获益。

近年有学者探索将抗OP药物——双膦酸盐类药物用于OA的治疗，得出的结果却并不一致，ZAP1研究[13]纳入59例有膝关节骨髓损伤(BMLs)的KOA患者给与唑来膦酸(5mg)进行治疗，结果显示，与安慰剂组比较，6个月后OA患者的关节疼痛视觉模拟评分法(VAS)评分以及膝关节BMLs面积均减少，OA症状及SB损害改善；但ZAP2研究[14]却得出了不同的结果，唑来膦酸治疗组与安慰剂组相比，各项结局指标差异无统计学意义。最近一项Meta分析也提示双膦酸盐治疗在缓解KOA疼痛、改善其功能、预防放射学进展等方面，与安慰剂组比较差异无统计学意义[15]。

造成这一争议的主要原因，是在入组时没有对患者OA亚型予以