分享类风湿性关节炎PRP治疗临床应用

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作者：徐华军

单位：浙江大医院

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类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种侵蚀性关节炎为主要表现的自身免性疫病，以四肢关节滑膜炎为首发症状。及时有效的治疗能减轻滑膜炎症，降低疾病活动度，有效延缓骨质侵蚀、破坏，保护关节功能。然而目前尚缺乏有效的药物，彻底消除关节及体内炎症，特别是难治性RA，传统抗类风湿药物治疗效果差，疾病活动度控制不佳，是临床治疗难题之一。

富血小板血浆(plateletrichplasma，PRP)由患者自体外周血获得，抽取自体血液经离心后获得的含有高浓度血小板血浆，内含有大量生长因子、免疫因子、抗炎因子等。由于是患者自体血制备而成，理论上无免疫排斥反应，对于软骨、肌腱、韧带损伤修复及关节内炎症具有较好的疗效。然而PRP在RA治疗中的临床应用文献报道较少。

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）和RA关节内均可检测出细胞因子、趋化因子、蛋白酶、细胞粘附因子和血管生成素等，同时在两者滑膜组织中有血管内皮生长因子促进滑膜组织血管增殖。关节内滑膜炎症导致关节软骨遭到破坏，骨皮质缺乏软骨保护，引起骨质破坏，诱导关节退变。RA和OA两者均有软骨破坏，骨侵蚀引起关节功能障碍，虽然两者引起滑膜炎症、软骨破坏、骨破坏机制及药物治疗机制不同，但是在关节内滑膜炎症治疗中，关节腔类固醇类药物注射在OA和RA中均显示出了较好的改善症状疗效。

PRP具有强大的抗炎及修复受损软骨、肌腱、韧带的作用，在OA治疗中显示出了确切的临床疗效。基于OA和RA两者均有滑膜炎及软骨损伤病理机制，本研究选取部分RA患者行关节内类固醇类药物治疗和抗类风湿治疗疗效不佳者进行PRP治疗，研究获得伦理委员会批准，患者获得充分知情同意。

病例1

RA患者，女性，40岁，病程5年，类风湿因子55.23IU/mL，抗换瓜氨酸抗体.4U/mL，对甲氨蝶呤治疗效果不佳，托法替尼维持治疗2年，患者右侧腕关节存在持续性的关节内滑膜炎。疼痛VAS评分4.5分，DAS28疾病活动度评分3.45，腕关节超声（图1）显示右侧腕关节滑膜增生（2级）伴滑膜炎（2级），多发骨侵蚀。予以患者2倍浓度PRP2ml治疗后6周随访，疼痛VAS评分下降至1.5分，DAS28疾病活动度评分下降至1.45，腕关节超声提示右侧腕关节滑膜增生2级，滑膜炎则下降至1级（图2），治疗后12周随访疼痛VAS、DAS28以及腕关节超声均与术后6周相仿，无明显反弹。

图1术前右侧腕关节超声

图2术后6周右侧腕关节超声病例2

RA患者女性，40岁，类风湿因子40IU/mL，抗环瓜氨酸抗体U/mL，双侧膝关节间歇性疼痛和肿胀，患者先后服用过甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、白介素-6(IL-6)受体抑制剂、阿达木单抗等生物类制剂抗类风湿治疗，近期患者服用甲氨蝶呤联合戈利木单抗治疗。疼痛VAS评分8分，DAS28疾病活动度评分4.58，X线摄影提示双侧膝关节退变（图3），膝关节超声检查未发现明显的活动性滑膜炎症。患者接受了2倍浓度的PRP4ml双侧膝关节治疗后12周随访，疼痛VAS评分下降至0分，DAS28疾病活动度评分下降至1.45，双侧膝关节关节超声检查无明显滑膜增生及滑膜炎。

图3双侧膝关节X线病例3

RA患者女性，35岁，病程10年，血清阴性RA，类风湿因子6IU/mL，抗环瓜氨酸抗体0.5U/mL，双侧膝关节持续性疼痛和肿胀10余年，患者先后服用过甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、柳氮磺胺吡啶、利妥昔单抗疗效不佳，近期服用甲氨蝶呤联合阿达木单抗生物类制剂抗类风湿治疗。疼痛VAS评分4分，DAS28疾病活动度评分1.89，X线摄影提示双侧膝关节骨质增生明显，髁间突变尖，关节间隙狭窄，Kellgren–Lawrence评分4分（图4），膝关节超声检查发现双侧膝关节滑膜增生（2级）以及轻度滑膜炎，髌上囊及膝关节内、外侧腔隙大量积液（图5）。患者接受了2倍浓度的PRP4ml双侧膝关节治疗后8周随访，疼痛VAS评分4分，DAS28疾病活动度评分1.89，双侧膝关节关节超声检查（图6）仍然可见关节腔内大量积液，关节内轻度滑膜炎，滑膜增生下降至轻度滑膜增生（1级）。

图4双侧膝关节X线图5膝关节超声图6膝关节超声

讨论

RA是自身免疫导致滑膜炎等关节内炎症，滑膜增生形成滑膜血管翳后逐渐侵蚀、破坏关节软骨和骨皮质，导致关节功能受损，甚至关节功能丧失、残疾。RA治疗包括激素、抗类风湿药物、生物类制剂以及改变生活行为习惯等，治疗目的是控制体内炎症水平，降低关节内炎症，让患者尽早达到疾病度缓解状态并长期保持低疾病活动度水平，以此达到减轻症状、保护关节功能、改善生活质量。对于难治性RA，目前尚缺乏有效的方法控制其疾病活动度。

PRP是自体血离心后提取的富含血小板血浆，血小板激活后能释放大量活性因子，血小板是PRP中最主要成分，其在止血、凝血及炎性反应等生理及病理过程中发挥重要作用。关于PRP血小板浓度目前尚未统一，不同部位、不同疾病治疗浓度要求不一，浓度过高或过低都不利于组织愈合，有学者提出最有利于组织愈合的血小板浓度约为全血血小板生理浓度的2-8倍。在损伤炎症期立即使用富含血小板血浆对组织愈合可发挥最大作用。病例3中患者膝关节内有大量关节腔积液，可能导致PRP注射后被稀释，导致有效浓度下降，影响疗效。

PRP在一定程度上对退变软骨、韧带、肌腱有修复作用，同时对局部滑膜等软组织炎症起到抑制作用，并调节关节局部微环境，多项RCT研究证实了PRP促进修复和抗炎缓解疼痛的作用，大约50%OA患者在进行PRP治疗后72h内，疼痛VAS评分会有所下降，其短期内症状改善考虑与PRP中炎性调节因子白细胞介素(interleukin，IL)和干扰素(interferon，IFN)浓聚，调节关节内无菌性炎性反应有关。而对于软骨、肌腱、韧带损伤修复机制可能和PRP中含有大量活性生长因子有关，包括血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)、血小板源性生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)、转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)、类胰岛素生长因子(insulin-likegrowthfactor，IGF)等，能够募集软骨源性细胞刺激软骨增生，并促进软骨基质合成。

PRP在RA治疗中临床应用文献不到不多，我们的研究发现，对于临床传统药物治疗疗效不佳的RA，注射PRP后4周、8周随访发现能改善患者疼痛症状及控制DAS28疾病活动度，并且能保持一年以上。同时PRP注射后超声上的滑膜炎、滑膜增生以及关节腔积液也能一定程度上得到改善。这可能和PRP抑制人体分解代谢及局部免疫反应，促进软骨源性细胞、蛋白（如胶原蛋白-II，SOX9，CD44）及其前体细胞形成，同时诱导产生抗炎因子（如IL-1β，TNF-α，MMP-13等）及生长因子（如角化细胞生长因子、EGF、VEGF、CTGF等），诱导局部免疫反应。我们的研究发现RA患者接受PRP注射后能获益，当然还需要大样本、多中心进一步研究去证实。

作者简介：徐华军，医学博士在读，副主任医师，超声医学专业，擅长肌骨神经疼痛超声诊断与介入治疗，浙江大医院／浙北医学中心／医院

源文献：HumeiraBadsha,GhitaHarifi,andWilliamD.Murrell.PlateletRichPlasmaforTreatmentofRheumatoidArthritis:CaseSeriesandReviewofLiterature[J].CaseReportsinRheumatology..

这些天，因为

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