临床指南外用NSAIDs为膝关节OA疼痛

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OA

骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡和脱失而导致的以关节疼痛为主要症状的退行性疾病，常累及膝关节、髋关节、脊柱和手等部位；其病理特点为关节软骨变性破坏、软骨下骨硬化或囊性变、关节边缘骨质增生、滑膜炎症、关节囊挛缩、韧带松弛或挛缩等。好发于中老年人，65岁及以上人群中超过半数者罹患OA。

中国健康与养老追踪调查研究

（ChinaHealthandRe?tirementLongitudinalStudy，CHARLS）的结果显示，我国45岁及以上人群中仅症状性膝关节OA的患病率就高达8.1%。疼痛严重影响患者生活质量，甚至间接增加心血管事件的发生率及全因死亡率。疼痛作为OA最主要的症状，已成为骨骼肌肉系统疾病负担的主要来源之一，尤其我国膝关节OA的疾病负担较重。因此，科学有效地管理OA疼痛对缓解疼痛症状、降低疾病负担、提高生活质量至关重要。

OA疼痛属慢性疼痛，包括外周感受性疼痛和中枢敏化性疼痛。外周水平的痛觉感受来源于关节组织、外周神经和神经根等，而中枢水平的痛觉感受来源于大脑和脊髓。外周感受性疼痛的主要机制为局部炎症介质的释放。中枢性疼痛主要机制为中枢敏化。尽管OA疼痛机制的研究不断深入，疼痛管理的方法也逐渐增多，但具体到每一例患者对不同干预措施的反应存在差异。有54%的膝关节OA疼痛患者经治疗后仍有持续性中至重度疼痛，且该部分患者更容易出现功能丧失和生活质量降低。因此，如何实施科学有效的OA疼痛管理依然是临床难题，亟待有一部针对OA疼痛管理的权威性的指南对镇痛方案的选择与实施进行规范和指导。中华医学会骨科学分会关节外科学组和中华骨科杂志编辑部组织专家严格依据指南制订的方法和流程制订了本指南。

药物使用是常见的OA疼痛管理措施

疼痛是OA的主要症状，是与实际或潜在退变或损伤相关的，包括感觉、情感、认知和社会成分的一种痛苦体验。疼痛程度会影响干预措施的选择，对其进行量化直接影响疼痛的管理决策。可选择疼痛视觉模拟评分（visualanaloguescale，VAS）工具对OA疼痛进行评分与分级，1~3分为轻度疼痛，4~6分为中度疼痛，7~10分为重度疼痛。

OA疼痛程度与身体的功能状态和生活质量相关。而疼痛控制是否理想又与功能障碍程度密切相关。疼痛持续存在往往意味着OA进展，且会对OA治疗结局产生重要影响。OA疼痛管理以恢复患者的关节功能、提高生活质量及恢复精神状态为目标。可以通过非药物方法或药物治疗方法来进行管理，不同的干预措施各有利弊，需要权衡以争取最佳的临床效果。药物使用是常见的OA疼痛管理措施，但药物缓解OA疼痛的长期疗效尚不确定，仍需高质量的研究进一步证实，同时还应注意长期用药的安全性。在选择镇痛药物时，应考虑药物的疗效-成本关系以及潜在的利益冲突。当一种或一类干预措施效果不理想时，应考虑多学科及多模式联合镇痛管理，如疼痛科与骨科联合管理、药物治疗结合非药物治疗、心理治疗结合生活方式调整等。如非药物方法和药物治疗仍然无法缓解OA疼痛，手术治疗是可以考虑的选择，本指南未纳入。

外用NSAIDs可作为膝关节OA疼痛的首选治疗药物

外用NSAIDs可作为膝关节OA疼痛的首选治疗药物，尤其适用于合并胃肠疾病、心血管疾病或身体虚弱的患者（推荐等级：强推荐；证据等级：B）。不推荐阿片类药物（含曲马多）作为缓解OA患者疼痛的一线药物（推荐等级：不推荐；证据等级：B）。

与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs治疗OA疼痛的有效性相近，而胃肠道不良事件显著降低，但也可能出现局部皮肤轻度不良反应。与安慰剂相比，外用NSAIDs缓解疼痛明显，功能改善更优。尤其是长期使用时，与口服NSAIDs相比，外用NSAIDs可降低36%的心血管事件风险。由于其可靠的有效性和较高的安全性，年OARSI发布的非手术治疗骨关节炎指南强烈推荐膝关节OA患者外用NSAIDs，尤其适用于合并有胃肠道疾病和（或）心血管疾病以及年老虚弱的患者。年美国风湿病学会（Ameri?canCollegeofRheumatology，ACR）发布的指南强烈推荐膝关节OA患者外用NSAIDs，条件性推荐手OA患者外用NSAIDs。在外用药物剂型选择方面，外用软膏只有10%~20%的药物能透过皮肤进入体内，而经皮贴剂可以通过添加促渗剂的方式提高生物利用度，同时还具有更好的患者依从性。《骨关节炎诊疗指南（年版）》建议外用NSAIDs优先于口服NSAIDs，疗效不佳时，中重度疼痛可以外用联合口服NSAIDs。

在有效性方面，阿片类药物缓解疼痛和改善功能作用与安慰剂对照优越性有限。在安全性方面，口服阿片类药物（速效或缓释剂型）可能会增加胃肠道不良事件以及中枢神经系统不良事件发生的风险。也有研究发现阿片类药物与NSAIDs药物缓解疼痛的效果无显著差异，但具有一定的成瘾性和不良反应。年OARSI发布的非手术治疗骨关节炎指南强烈反对OA疼痛管理中应用口服或外用阿片类药物。最新的一项研究发现，在50岁及以上OA人群中，初期给予曲马多镇痛会增加患者的全因死亡率、心肌梗死以及髋部骨折发生的风险。因此，不推荐将阿片类药物包括曲马多作为OA疼痛管理的一线药物。

洛索洛芬钠凝胶膏——外用NSAIDs中的佼佼者

临床上应用的NSAIDs贴剂/贴膏剂有多种，而洛索洛芬钠凝胶膏则是其中的佼佼者，作为第一个前体型丙酸类NSAIDs，洛索洛芬钠比其他NSAIDs如萘普生、吲哚美辛、酮洛芬或布洛芬的镇痛、消炎和解热作用都要强10-20倍，IC50=0.29μM（71ng（洛索洛芬当量）/mL），抑制COX活性所需的等效浓度值小于其它常用NSAIDs药物，安全性更高；

研究显示洛索洛芬钠局部给药时，直接渗透到用药部位深部的组织内，并在转移过程中转化为代谢产物,在人皮肤，洛索洛芬钠通过羰基还原酶1产生其活性代谢物。重要的是，在骨骼和肌肉中，洛索洛芬钠及其活性代谢产物一直维持高浓度达24h。

洛索洛芬钠凝胶膏采用中性高分子架桥技术，实现高承载量（同类药物载药量最大的贴膏剂，mg/贴），起效速度和起效强度优异；具有高渗透性（含水量＞50％，cLogP=1.97），皮肤相容性好；12小时药物释放度＞90％；给药剂量准确，贴敷舒适；并且，1次/日与2次/日使用洛索洛芬钠凝胶膏具有生物等效性，与需要2次/日贴敷的其他NSAIDs凝胶膏相比，洛索洛芬钠凝胶膏无疑更有优势，具有更好的药物依从性；日本妊娠独立评价A级，孕妇可考虑使用，国家医保药物、国内首仿、独家剂型。

总之，一系列基础及临床研究证实洛索洛芬钠凝胶膏适用于治疗OA、肌肉痛以及外伤导致的肿胀或疼痛，疗效非劣于口服制剂；其药物不良反应发生率低，且药效持久，耐受性良好，能够为慢性疼痛患者提供一种安全、有效、使用方便的治疗方法，值得推崇！

内容摘自：“中国骨关节炎疼痛管理临床实践指南版”

文章发表于《中华骨科杂志》年4月第40卷第7期

“贴剂治疗骨关节炎及其相关疼痛”

文章发表于《国际骨科学杂志》年第36卷第5期

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