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近年，类风湿关节炎（RA）的治疗有所进展，但仍有部分患者未能从多重改善病情抗风湿药物（DMARDs）治疗中获益。现有DMARDs的治疗目标是完全消除炎症，目标无法实现就会导致治疗反复循环，进而出现耐药表现。难治性RA通常被用来描述对多重DMARDs耐药的疾病，但对其分类尚缺乏认识。

对此，一篇发表于期刊NatRevRheumatol.（IF：16.）的综述将难治性RA分为持续炎症性难治RA（PIRRA）和非炎症性难治RA（NIRRA），并探讨了两者的发病机制，旨在指导临床制定更有针对性的治疗和管理方案。综述指出，尽管探讨难治性RA机制的研究较少，但RA的发病机制和疼痛形成途径的相关研究，可以为此提供参考。

关于难治性RA的定义

综述中，难治性RA表示对多重DMARDs产生耐药的RA。基于临床症状和炎症反应，可将其分为两个亚型：1）PIRRA，即多重DMARDs治疗无效，伴持续性炎症表现；2）NIRRA，即在多重DMARDs的治疗下，疾病仍持续活动，伴少量炎症表现，如二级骨关节炎、功能下降等。

综述指出，难治性RA经常与“难以治疗”的RA混淆。“难以治疗”的RA多用于描述使用多种生物/靶向合成DMARDs治疗的疾病，包括因疾病程度、共病和禁忌症等因素导致治疗困难的RA。因此，“难以治疗”的RA包含难治性RA，并且范围更广。

PIRRA的发病机制

针对疾病机制，综述从血清学、表观遗传学和免疫通路等方面讨论可能与PIRRA发病相关的因素。

血清学和遗传因素

自身抗体的产生是RA的基本特征，抗体的阳性可能与不同亚型特定的发病机制有关。研究表明，抗体阳性与病情严重和不良预后相关；类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性可能对疾病有放大作用，并导致患者出现侵袭性表型。然而，尚无证据表明自身抗体的表达与PIRRA的发病有关。

自身抗体状态（特别是ACPA状态）已成为RA患者分层最有效的依据。研究已证实，特定的遗传位点，特别是在HLA区域内的位点，导致了ACPA阳性和ACPA阴性RA的发病。尽管PIRRA的机制尚不明确，但目前已知的是，血清学状态和HLA相关性可以作为分层的依据，用于提示潜在的治疗途径。

表观遗传学和基因突变因素

随着疾病的迁移，慢性RA积累的表观遗传变化可能引发PIRRA。大量证据表明，表观遗传变化，例如甲基化、microRNAs和长链非编码RNA的变化，可在治疗前出现，也可由衰老和治疗引起。因此，表观遗传变化可能与PIRRA的发病有关，并影响RA的病程，这也可能是难治性RA出现的原因。

此外，环境因素可通过影响表观遗传，而影响细胞表型。药物暴露和环境因素（如吸烟）可能是导致PIRRA表观遗传状态和免疫发病机制改变的原因。同时，RA的体细胞突变也可能促进表观遗传变化，引发慢性炎症，从而导致PIRRA的发病。

免疫通路

DMARDs在RA治疗中的良好表现，使人们对细胞因子的相互作用和信号通路等有了更精确的理解。在PIRRA患者中，排除通过中和抗体或药物依从性差而耐药的情况，患者对DMARDs耐药可能提示炎症与DMARDs作用的细胞因子无关。对于难治性RA的发展，可以假设存在逃逸机制和新的介质，但是，目前并没有研究支持这一理论。因此，尚不清楚PIRRA的典型免疫通路，以及是否存在未发现的靶点。

NIRRA的发病机制

NIRRA的判定通常基于持续的疼痛和患者的报告结果。关于患者的疼痛和关节症状，存在一些推测可用于解释其发生原因。其中，共病骨关节炎（OA）或长期疾病状态导致的继发性OA是一个明显因素。

RA患者若存在持续疼痛的现象，且未随着强效抗炎药的使用而改善。那么，这种疼痛可能与持续的中枢敏感化和疼痛处理适应不良的发展有关（图1）。

图1NIRRA可能的中枢和外周神经系统疼痛通路

疼痛机制还可能包括独立于关节滑膜炎外的自身免疫和神经炎症途径。综述表示，疼痛机制可能包括ACPA介导的破骨细胞激活和IL-8介导的相关骨痛，以及免疫复合物介导的背根神经节（DRG）上表达的神经元Fc受体活化（图2）。

图2NIRRA可能的自身免疫和神经炎症疼痛通路

针对难治性RA的管理，该综述也给出了一些建议。对于NIRRA患者，建议继续使用DMARDs，并强调应制定替代方案以解决持续的症状；关于PIRRA，综述指出，患者的预后较差，并发心血管疾病等并发症的风险较高。因此，应更深入了解PIRRA的发病机制，以确定治疗方案的核心。此外，可根据先天性免疫和适应性免疫对难治性RA进行分类，这有利于发现对治疗有益的靶点。

参考文献：BuchMH,EyreS,McGonagleD.Persistentinflammatoryandnon-inflammatorymechanismsinrefractoryrheumatoidarthritis[J].NatRevRheumatol.Jan;17(1):17-33.