骨关节炎的队列研究现状

作者：蔡静玉，韩卫雨，丁长海

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的慢性关节疾病，是引起老年人群关节活动受限的重要原因之一。OA的发病率和患病率均逐年增加，高患病率以及疾病带来的危害已引起人们的高度重视，有关OA的研究团队也越来越多，但大多数以横断面研究为主，队列研究相对较少，本文主要对国际上著名的OA队列研究文献进行综述，希望引起国内同仁对OA研究的重视。

1骨关节炎创始（osteoarthritisinitiative，OAI）研究

OAI是由美国国立卫生研究院和私营企业以及其他资助机构共同赞助和合作，主要目的是提供公共研究资源，促进OA的遗传、分子和影像学生物标记物的全球科学探索，寻求改善OA诊断、管理和治疗的新方法。它是一项多中心、前瞻性、观察性的膝OA队列研究，其提供公众的临床和影像学资料，使研究者能够研究膝OA发生发展的危险因素和自然史。该项目于年发起，正式开始于年，四家临床中心参与研究，招募参与者人，收集他们的临床、影像学和相关的生物学样本数据。具体分为三部分队列研究：进展队列、发生队列和正常队列，进展队列包括症状性膝OA患者人，他们至少有一个膝关节存在频繁的疼痛和确定的放射学表现；把有发展为症状性OA高危因素的人纳入发生队列，正常队列包括无膝OA者人，且无发展为膝OA的高危因素。参与者的年龄在45～79岁之间，女性占58.0%，他们拥有不同的种族背景，非白种人占21.0%，到年，OAI已经完成了基线到48个月的资料收集，随访率达90.0%。

至今为止，使用OAI数据发表的有关队列研究文献已高达30篇以上，多数发表于国际OA研究学会的官方杂志“OsteoarthritisCartilage”上，重点分析多种危险因素与膝OA之间的关系以及新的影像学技术对关节结构测量的敏感性和特异性，同时阐述药物治疗对关节结构改变的影响。

一项包含巢式病例对照设计的队列研究通过多个时间点来分析磁共振上的结构改变是否可以预测放射学OA的发生，结果发现2年前磁共振上关节结构改变可以预测之后放射学OA的发生，其中脂肪垫滑膜炎、渗液和半月板损害预测放射学OA发生的危险比分别为1.76、1.81和1.83，而软骨下骨髓损害和渗液预测一年后放射学OA发生的危险比分别高达6.5和2.5。一项队列研究从OAI人群中收集双侧膝关节凯尔格伦-劳伦斯（kellgren-lawrence,K-L）分级为0的患者人，利用磁共振测量12个月和48个月时患者的软骨损害、骨髓损害和半月板撕裂和突出，结果发现随着时间推移，磁共振上结构改变的进展与放射学改变的发生相一致，提示磁共振上结构改变是OA早期表现，早期进行有效的干预可能会抑制病情进展。

OAI中研究对象的选择范围较分散，存在种族差异，且三部分队列的样本数量不同，可能降低队列之间因素的可比性。但样本含量大，随访层面多、时间长，随访率高，研究对象为膝OA患者，研究者利用不同的角度从数据库中选择研究对象，使用前瞻性队列研究分析各种危险因素对膝OA的影响，时间先后关系明确，能够提示因果关联。

2多中心骨关节炎研究（multicenterosteoarthritisstudy,MOST）

MOST是由美国国立卫生研究院老年化研究所资助的一项观察性队列研究，于年开始，最初从社区人群中收集年龄在50～79岁之间、或者有发展为膝OA的高风险者人，风险因素主要为超重、现有膝关节症状、膝关节受伤或手术史。分别对基线、15个月、30个月、60个月、72个月和84个月后的危险因素和疾病特点等指标进行测量，在30个月、60个月和84个月后的随访人数分别为人、人和人。主要目的是研究生物力学、骨与关节结构和营养因素在放射学以及症状性膝OA发生发展中的作用，并且确定影响疾病发生和疾病进展的因素是否有所不同，同时基于社区人群来研究膝关节置换手术和康复结局。

主要发现包括：磁共振观察的骨髓损害和滑膜炎可以预测膝关节疼痛的进展，表明膝OA患者的膝关节疼痛不仅来源于骨，也同样来源于软组织，关节多项病理改变的联合作用使软骨缺损的风险明显增加，从而也支持OA是多组织参与疾病过程的观点。

另一研究发现基线放射学OA、软骨损害和半月板损伤与30个月后患者软骨厚度减少相关，但骨髓损害和滑膜炎与软骨厚度减少之间却没有发现相似的关系。

以上两个研究的随访时间不同，前者随访84个月，这提示骨髓损害和滑膜炎对软骨的影响随着时间的推移逐渐明显。另一重要发现阐明了股四头肌力量受损以及膝关节功能状态对膝OA风险的预测价值，股四头肌力量减弱与女性五年后膝关节疼痛加重有关，并且可以预测女性膝关节间隙狭窄的风险。每天行走的步数越多，2年后膝关节功能受限的风险越小，以每天行走步为佳，而且较快的步行速度也与临床功能的改善有关，功能状态可以预测膝关节置换术的危险性。

MOST研究中有关炎症代谢因素与OA关系的内容相对较少，且人群的选择缺乏随机性。但该研究是首个着重于膝OA患者功能状态的大样本队列研究，研究对象不仅仅包括老年患者，还需满足膝OA的高危因素，这与其他研究有所不同，并且该研究随访率高，样本量大，提供了更大的统计学功效来实现研究目标。

3弗雷明汉（Framingham）骨关节炎研究

Framingham骨关节炎研究是Framingham心脏病研究的辅助部分。年美国心脏、肺和血液病研究所和波士顿大学共同启动Framingham心脏研究项目，它是以人群为基础的队列研究，目的是确定心血管疾病的危险因素。-年，对Framingham心脏病研究人群及其配偶的后代中选取人进行OA研究，年龄为28～82岁，对这部分人群的研究称为Framingham后代研究，-年对这些人群进行再次随访，回访率71.8%。Framingham社区研究是从Framingham人口中重新随机选择人，年龄50岁及以上，需排除已纳入Framingham心脏病研究的成员，这些人在-年期间被诊断为OA。

Framingham骨关节炎研究主要从后代和社区研究的人群中选择数据样本，目的是确定引起Framingham后代和老年人群发生OA的危险因素。一项回顾性队列研究从-年期间随访的Framingham后代研究的数据中选择同时有手和膝关节影像学资料的人群人，这些人的血清样本已于-年期间留取，测定血清中炎症标记物，如：脂联素、抵抗素、CRP、纤维蛋白原、过氧化物酶、骨保护素、肿瘤坏死因子-α等，分析炎症标记物与手和膝OA的关系，结果发现人有膝OA，人有手OA，但未发现炎症标记物与OA之间的关系。同一时期的Framingham研究发现中老年人群中半月板损伤非常多见，并且患病率随着年龄增长而增加，50～59岁女性中半月板损伤的患病率为19.0%，70～90岁男性中其患病率却高达56.0%。同时该研究还发现半月板损伤与膝关节的临床症状并无明显相关性，无临床症状的放射学OA患者半月板损伤的患病率高达60.0%，并且61.0%的半月板损伤患者无疼痛、僵硬等临床表现。

目前，Framingham骨关节炎研究中的队列研究文献不是很多，主要为回顾性队列研究，以致研究内容较为局限。但该研究大部分是从研究人群中选取研究对象，从某一个横断面分析OA的患病率和相关影响因素。它是以人群为基础，不仅分析膝OA，还研究手和髋OA的情况。

4澳大利亚塔斯马尼亚老年队列研究（tasmaniaolderadultcohort，TASOAC）

TASOAC是一项前瞻性、以老年人群为基础的流行病学队列研究，利用性别分层的随机抽样方法，从澳大利亚塔斯马尼亚南部个人群中随机抽取年龄在50～80岁之间的老年人，基线数据从-年进行收集，纳入人，第一阶段随访时间2.6～3.3年，第二阶段随访时间5.3～6.8年，基线、3年和5年随访的整体回复率分别为57.0%、82.0%和69.0%。目前已随访10年。目的是确定老年人群中OA及骨质疏松发生发展的危险因素，包括环境、遗传和生化因素。

TASOAC已公开发表的文章有50多篇，多篇发表于风湿病权威期刊“AnnalsoftheRheumaticDiseases”上，分别从不同角度分析老年人群OA发生发展的相关指标之间的关联性。通过横断面与队列研究相结合的方法分析骨密度、渗液、瘦素与老年人的膝关节软骨厚度的关系，结果显示系统骨密度和软骨下骨密度均与放射学OA的软骨厚度增加有关，血清瘦素与软骨厚度减少有关，关节渗液与软骨缺损之间具有独立的相关性，最终提示骨密度在膝OA的软骨缺失中发挥保护作用，而瘦素发挥损害作用，渗液是引起软骨缺损的原因。

TASOAC研究中有关五年的随访研究报道了维生素D缺乏可以独立预测老年人群膝、髋关节疼痛的发生和进展，并且系统炎症也是膝关节疼痛加剧的独立预测因素。

同时还有研究报道髌骨下脂肪垫与老年人膝关节症状及关节结构改变之间的关系，髌骨下脂肪垫最大面积与老年女性膝关节疼痛及软骨损害呈负相关性，髌骨下脂肪垫信号强度改变与老年人膝关节疼痛及异常关节结构改变呈正相关，由此得出髌骨下脂肪垫最大面积对老年人群的膝关节疼痛及关节结构改变起到保护作用，但是髌骨下脂肪垫信号强度改变则发挥损害作用。

TASOAC研究的五年随访率较其他研究偏低，研究内容主要为膝OA与相关因素之间的关系，并没有涉及其他部位的OA，但该研究以老年人群为研究对象，男女人数比例相同，采用随机抽样选择样本，避免了选择偏倚。分阶段随访有效控制随访率，同时可以客观分析各时间段疾病的发生和发展情况。侧重分析老年人群膝关节的相关情况，已发表文章质量高。

5荷兰鹿特丹（Rotterdam）研究

Rotterdam研究是年建立的以人群为基础的前瞻性队列研究，研究疾病涉及心血管、内分泌、肝脏、眼睛、神经、精神和呼吸系统等领域，调查中老年人群中疾病的发生及决定性因素。-年对居住于鹿特丹至少一年以上，且年龄超过55岁的人进行调查，最终人被纳入研究，每2～3年进行一次随访，-年首次对这些人群进行关节放射学检查和评价，以确定骨关节疾病的危险因素。目前，Rotterdam的研究发现已有接近篇的文献报道，其中涉及骨关节炎的队列研究也有10多篇，主要研究心脏病相关因素与OA发生发展之间的关系。

Rotterdam研究分析动脉粥样硬化与OA发生发展的关系，结果显示冠状动脉钙化和血清中血管内皮生长因子均与膝OA的发生发展无关，女性膝OA患者血清CD40L和血管细胞粘附分子-1水平高于非膝OA者。在女性中，颈动脉内膜-中层厚度与膝OA的发生有关，并且与掌指关节OA的发展相关，颈动脉斑块与远端指间关节及掌指关节OA的发生有关，这些结果均提示动脉粥样硬化与女性膝、手OA有关，是女性发生OA的危险因素。

另一研究根据标准从人群中选取无冠心病者人，随访14.4年后，人出现冠心病，但是未发现基线放射学OA与冠心病的发生有关，提示OA不是冠心病发生风险增加的危险因素，可能需要进一步研究探讨OA患者是否需要加强对冠心病危险因素的治疗。随访6.5年的研究发现他汀类药物的使用可以使膝OA的发生率减少50%，但不能减少髋OA的发生。从Rotterdam研究中选取例膝关节不适但无放射学OA者进行分析，随访6年和11年后，放射学膝OA的发生率分别为8.5%和23%，多元分析结果显示放射学膝OA的发生是女性、其他关节不适和疼痛关节K-L分级1级的联合作用，所以K-L分级1级伴有膝关节疼痛应当作早期OA对待。

Rotterdam研究包含回顾性队列研究和前瞻性队列研究方法，各项子研究样本选择标准各不相同，随访时间不一，最长可达14.4年，首次队列分析冠状动脉粥样硬化与OA之间的因果关系，为进一步确定OA治疗和管理力度提供理论依据。Rotterdam研究涉及的领域较为广泛，但有关OA的研究相对较少，内容局限于心血管危险因素与OA的关系，研究范围若能扩展至全身多系统，将为OA的预防和治疗提供实用价值。

6队列髋和膝（cohorthipandcohortknee，CHECK）研究

CHECK是荷兰一项多中心的前瞻性队列研究，由10家医院参与，并于-年正式建立，纳入早期症状性膝OA或髋OA者人，并且未经治疗，患者年龄在45～65岁之间，每年随访一次，总共随访10年。主要目的是研究患者主诉的不适情况、引起关节损害的机制、确定OA诊断和预后的标记物以及预后因素。CHECK的研究成果已在50多篇文献中报道，多数发表于国际OA研究大会的官方杂志“OsteoarthritisCartilage”上，“AnnalsoftheRheumaticDiseases”上也屡见报道。

研究早期症状性髋OA患者的关节疼痛情况时发现，基线时存在晨僵的患者更容易发生关节疼痛进展，但基线时的放射学严重程度与疼痛进展无关，提示放射学改变不能预测症状的发展方向，可能需要相关的症状指标来预测。一项包含CHECK和OAI数据的对比研究分析早期OA患者关节损害与关节疼痛及功能障碍加剧的关系，结果均发现早期症状性OA患者快速进展的放射学改变对关节疼痛和功能障碍具有不利的影响。这可能提示进展的放射学改变比基线时的放射学改变在预测症状上更具有价值。

Agricola等认为虽然髋臼发育不良会导致髋OA的发生，但是髋臼对股骨头的过分钳夹畸形却与髋OA无关，反而在髋OA的发展过程中发挥保护作用。股骨头上的凸起容易与髋臼发生冲击摩擦而引起髋OA，严重的凸起更容易使髋OA进展为终末期OA，而且凸起可能是一个可修正的危险因素，早期发现和治疗能够明显延缓OA的进程。另一研究发现髋关节的形态可以预测髋关节置换的可能性，即使是细微的形态改变也可以作为放射学标记物来预测未来需要髋关节置换的风险和可能性，但都不能预测临床OA。

CHECK研究以膝或髋OA患者为研究对象，无明显药物治疗史，排除了药物治疗的干预作用，详细分析患者的主诉和临床症状，同时分析髋关节的形态结构对OA的影响，这些内容在其他研究中非常少见，具有明显的独创性。医院的早期OA患者中选择研究对象，并未阐明具体的选择标准，可能存在不同程度的选择偏倚。

7日本ROAD研究

ROAD的全称是researchonosteoarthritis/osteoporosisagainstdisability，即针对残疾的骨关节炎和骨质疏松研究，因为OA和骨质疏松影响人们日常活动和生活质量，导致患病率和死亡率增加，因此，由日本东京大学的医学研究中心领导的ROAD研究于年建立。ROAD研究是一项多中心的前瞻性观察研究，分别从日本的三个不同区域选择人群，城市居民的年龄超过60岁，山区和沿海区域居民年龄超过40岁，-年之间共收集人，分别于3年、6年和10年时再次进行随访。目的是阐明骨与关节疾病的环境和遗传背景，其中OA与骨质疏松是骨与关节疾病的代表，同时确定这些疾病是如何影响人们的日常活动和生活质量。主要研究内容包括疾病的危险因素与临床特点、实验室检查、放射学指标、骨量、骨几何学、生活方式、营养状况、人体测量学指标以及神经肌肉相关指标之间的关系。

第一阶段随访三年后，人回访，随访率74.4%，放射学膝OA的发生率高，男女K-L≥2级的放射学膝OA发生率分别为6.9%和12.0%，膝OA进展率分别为17.8%和22.2%，膝关节疼痛的发生率分别为21.2%和27.2%，提示女性是膝OA发生的危险因素，膝关节疼痛是膝OA发生发展的危险因素，膝关节损伤史是膝关节疼痛的危险因素，但不是放射学膝OA的危险因素。男性中，骨赘是三年后膝关节疼痛和功能障碍的独立预测因素，但是女性的关节间隙狭窄才是预测疼痛进展的危险因素。

研究发现轻度认知功能障碍可以增加放射学膝OA的发生风险，但不会加快膝OA的进展。但是，代谢综合征可以同时增加膝OA发生发展的风险，预防代谢综合征对减少膝OA的风险可能有作用。并且血清25羟基维生素D的水平越高，3年后女性股骨颈骨质疏松的发生率越低，但不能阻止膝OA和腰2-4椎体骨质疏松的发生。

ROAD是以人群为基础的队列研究，但是人群的年龄性别在三个地区并不匹配，可能存在选择偏倚。但该研究分时间段随访，随访率较高，已发表成果均来自于三年随访数据，主要阐述影响膝OA以及骨质疏松发生发展的危险因素，后期六年以及十年的随访可能会有更多的结果。

总结

OA是最常见的风湿性疾病，严重影响老年人的生活质量，从世界卫生组织将至年定为“骨和关节十年”开始，世界各国纷纷开展OA队列研究。国际上对OA的研究非常活跃，已从横断面研究转型为大样本的队列研究，其中以Framingham骨关节炎研究最早开展，后相继出现在不同国家有关OA的代表性研究，从Framingham回顾性队列研究到OAI的大样本、多中心的前瞻性队列研究，仅有OA患者参与的CHECK研究发展为TASOAC以老年人群为基础的队列研究，以及注重OA高危因素的MOST研究，随访时间长达14.4年的Rotterdam研究首次阐述心血管系统与OA的关系，ROAD研究着重于OA与环境及遗传因素之间的关系。

虽然我国目前对OA的研究已取得一定的进展，但是鲜有OA队列研究的相关报道，无法进一步阐述相关结论的因果关联，与国际水平尚存在很大的差距，因此，我国风湿病及相关学界应该提高对OA研究的重视，同时改进研究方法，多进行大样本的队列研究，为OA的治疗提供更多有价值的理论依据。

[中华疾病控制杂志年6月第21卷第6期]