髌下脂肪垫在膝骨关节炎发病和进展中的作用

本文原载于《中华骨科杂志》年第15期

膝骨关节炎（kneeosteoarthritis,KOA）是严重影响中老年人独立生活能力、生活质量以及致残的主要疾病之一[1]；病理改变以膝关节构成骨表面软骨原发性或继发性损伤、软骨下骨硬化、骨赘形成和关节间隙变窄为主要特点，同时伴有膝关节内软组织（半月板、韧带、滑膜、关节囊、周围肌肉）的炎症性改变[2]，可发生在内、外侧胫股关节、髌股关节3个间室，进展缓慢，常超过10~15年[3]。力学因素和生化因素的共同作用引起关节失衡和微环境的改变，研究表明除滑膜、软骨和骨外，髌下脂肪垫（infrapatellarfatpad,IPFP）由于可产生瘦素、脂联素等脂肪因子，分泌肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等与KOA有关的炎性介质和存在神经纤维结构，可能会导致KOA发病，影响其进展，并造成膝关节疼痛[4,5]。

因此，我们以"osteoarthritis"、"knee"、"infrapatellarfatpad"作为英文关键词，在PubMed、CochraneLibrary、Embase、WebofScience数据库进行英文检索；以"骨关节炎"、"膝"、"髌下脂肪垫"为中文关键词在中国知网、万方、维普等科技期刊数据库进行中文检索，并重点选择近5年文献，截止时间为年5月10日。设定文献的纳入标准：①膝骨关节炎发病机制及危险因素的研究；②髌下脂肪垫与KOA相互影响、相互作用的研究。排除标准：①重复或类似的同一研究；②个案报道；③国内、外灰色文献；④未提及骨关节炎改变的相关研究；⑤研究质量较低的文献等。本文共检索获得文献篇（中文文献44篇，英文文献篇），经阅读题目和摘要纳入质量较高的相关文献84篇，之后又依上述纳入及排除标准最终纳入英文文献59篇文献，中文文献5篇文献（图1）。本文对国内、外介绍IPFP在KOA发病中作用的文献进行综述，期望对KOA的发病机制有更清晰地认识，为临床治疗骨关节炎（osteoarthritis,OA）提供新的思路。

图1

文献筛选流程图

一、OA的发病机制及危险因素

迄今为止，OA发病的确切机制尚未明确，目前被认为是包含遗传、生物机械力学和生物代谢学等多因素联合作用的炎症性改变。传统观点认为异常生物力学负荷、反复微小损伤积累引起软骨损伤是OA的起因[6,7]；负重关节（如髋、膝关节）、改变负荷机制、增加机械力和改变生物力学是影响OA发生和发展的重要因素[8]。然而OA不仅发生于负重关节，在肘、腕掌、指间关节等非负重关节OA的发生率也较高[9]。

生物代谢学观点将OA与激素及炎症因子的代谢紊乱相联系，认为体液和滑液性质的改变会导致软骨相继发生病理变化，即变性、软化、纤维化、剥脱乃至缺失[10]。首先关节产生炎症过程，主要包括炎性肿胀，局部温度升高，软骨细胞、骨、滑膜等组织产生炎症因子IL-6和TNF-α等，这些物质激活基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases,MMPs）。其次，MMP-13被公认为是造成OA关节软骨基质降解的重要水解酶，可引起分解代谢基因表达的激活、关节软骨的退化，继而导致OA的发生与进展[11]（图2）。正常情况下，关节软骨细胞的凋亡和增殖以及细胞外基质的降解和合成处于一种动态平衡状态，从而保持关节软骨结构和功能的稳定。这种动态平衡由多种信号通路和细胞因子参与调控，其中参与分解代谢的细胞因子：IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17、IL-18等；抑制分解代谢的细胞因子：IL-4、IL-10、IL-11、IL-13、γ干扰素；参与合成代谢的细胞因子：转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ,TGF-β）、纤维母细胞生长因子、胰岛素样生长因子、骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticproteins,BMPs）等。对骨赘形成机制的研究表明TGF-β超家族及豪猪蛋白（hedgehog）等多种信号通路及分子参与调控，其中TGF-β和BMPs分别调控骨赘形成早期的定位和激发，并在后期促进骨赘的形成，而豪猪蛋白信号通路通过调控软骨性骨赘的肥大来调节骨赘的形成[12]。

图2正常关节软骨退变的生物代谢学机制示意图。IL-6为白介素-6，TNF-α为肿瘤坏死因子-α，MMPs为基质金属蛋白酶

此外，动物研究发现在KOA的进展中，固有和获得性免疫相互影响并发挥重要作用。Apinun等[13]研究发现KOA患者IPFP中原先浸润的CD8+T细胞及动员外周循环中CD8+T细胞共同引起膝关节的炎症反应。

遗传学也可影响OA炎症过程及动力学情况。遗传因素可影响软骨细胞信号分子及软骨基质组成[14]，在软骨的氧应激反应中，血红素氧化酶起了重要的作用。转录因子-E2相关因子[nuclearfactor(erythroid-derived2)-like2，Nrf2]是血红素氧化酶的调节因子，大鼠在敲除了Nrf2后，均患上了严重的OA[15]。

在OA病理生理学过程中，一些促炎症分子与关节退行性变有关。全身或局部的脂肪组织均可通过产生和分泌脂肪因子在OA中发挥作用[16]。Paduszyński等[17]研究IPFP在KOA炎症介质的激活与释放，结果提示其可能在KOA的发病及进展中发挥重要作用。另外，流行病学研究证实脂肪因子与OA存在关联。IPFP作为局部脂肪组织，含有大量的脂肪细胞和免疫细胞，通过旁分泌、内分泌、自分泌机制可分泌脂肪细胞因子和炎症因子，如瘦素、内脂素和IL-6等，诱导炎症反应，促进OA发生，而且分泌量随KOA严重程度加大而增多[18]。IPFP发生水肿等异常改变时也可分泌大量不同的促炎细胞因子，如IL-1β和TNF-α，从而促进炎症反应。IPFP分泌的前列腺素E2是皮下脂肪组织的75倍以上[19]。前列腺素E2可激活环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、微粒体前列腺素E合成酶（microsomalprostaglandinEsynthase-1，mPGEs1）和磷脂酶A2（phospholipaseA2，PLA2）。这些介质通过直接刺激诱导型一氧化氮合酶（iNOS）促使一氧化氮合成，同时刺激OA软骨细胞及滑膜细胞分泌大量的分解代谢因子，如IL-1、IL-6、IL-8、白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）、IL-17和IL-18，促进软骨分解[20]。

OA发生进展常见的危险因素包括：高强度运动及经常负重、潮湿阴暗环境、膝关节外伤史、伸膝肌力薄弱[21]、高龄、性别（女性略多于男性）[22]、绝经、高体重指数（bodymassindex，BMI）[23]、高糖化血红蛋白[24]、胰岛素抵抗[25]、糖尿病[26]等。全身代谢性异常在OA的病理过程中起着重要作用，包括肥胖、糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化及心血管疾病等，其通过复杂的机制和多种方式与OA相互作用，如引起全身低度炎症，增加脂肪因子、促代谢细胞因子、释放炎症介质等，引起软骨细胞葡萄糖代谢障碍以及脂质代谢紊乱，并上调软骨细胞外基质降解酶的产生，加重氧化应激损伤，增加关节软骨细胞凋亡。另外，全身代谢性异常还影响了软骨及软骨下骨的营养供给和代谢。这些代谢变化最终加速了软骨的损伤，导致OA的发生和发展[27]。

肥胖是KOA的重要危险因素之一。肥胖不仅与负重关节（如髋、膝关节）OA密切关系，还与非负重关节OA相关，肥胖患者手部、腕关节OA发病率也较高[28]。肥胖对OA的影响除通过生物机械力学作用外，机械负荷外的脂肪源性因子可能也参与了OA的发生与发展[6,9,29,30]。此外，KOA症状的缓解与一般体重减轻无关，而与脂肪减少有关[31]。这表明肥胖患者OA发生机制主要与脂肪改变全身及关节局部代谢环境相关，而较少依赖于与负荷有关的因素。肥胖引起的全身炎症反应可能影响OA的进展[32]。肥胖患者体内C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）升高与OA的软骨体积减少和疾病进展有关，肥胖可以诱导促炎细胞因子和软骨降解酶的产生，从而促进炎症反应和软骨基质降解，表明脂肪组织在OA的发生、发展中发挥重要的推动作用。

二、IPFP与KOA的关系

（一）IPFP概述

在人膝关节前方存在IPFP、股四头肌脂肪垫、股前脂肪垫，IPFP是充填于髌骨、股骨髁下部、胫骨髁前上缘及髌韧带之间，位于滑膜外关节内的一种以弹性纤维为网状支架的脂肪组织[33]，结构类似于皮下脂肪组织，由脂肪细胞、免疫细胞和血管等构成，质地柔软，可移动，大小、形状、体积因人而异。IPFP靠近膝关节滑膜面，所处环境与关节腔类似，Felimban等[34]研究表明IPFP与膝关节软骨具有同源性，与皮下脂肪所处的微环境不同，两者之间具有显著的细胞表型差异。IPFP主要作用是限制膝关节过度活动，润滑以减少摩擦和刺激，吸收振荡，保护膝关节。IPFP同时也是一个内分泌功能活跃的器官，与食欲调节、组织胰岛素敏感性和骨代谢有关，其可合成细胞因子、白介素和生长因子，并通过旁分泌、内分泌、自分泌的方式释放，以上物质均可以在关节腔滑液中发现，对软骨和滑膜直接发挥作用。除瘦素和脂联素来源于脂肪细胞分泌除外，炎症介质主要由脂肪垫内的免疫细胞受刺激后产生，这些因子是关节内软骨细胞和滑膜细胞的炎症来源，导致OA软骨损伤进展[35]。

IPFP因受胫后神经分支的支配，故对疼痛的敏感度与前方滑膜组织和关节囊相当。年，Bennell等[36]将高渗盐水注入IPFP中，因IPFP体积扩张而引发膝前痛。Gallagher等[37]认为IPFP的病理改变是产生膝前痛的常见原因。

（二）IPFP的体积与KOA

脂肪组织的体积取决于个体的新陈代谢需要，并随其发生变化。因为脂肪细胞在储存或释放能量的过程中生长或收缩，脂肪组织内前脂肪细胞分化成熟，进而导致脂肪组织体积变化。虽然皮下脂肪的体积与肥胖程度显著相关，但IPFP的体积与肥胖程度无明显相关性。在皮下脂肪逐渐消耗的极度饥饿状态下，IPFP仍保持原状，其体积与去脂体重呈正相关[38]，这提示IPFP储备功能不同于皮下脂肪，它对膝关节功能可能会起到积极的保护性作用[9]。

IPFP体积与KOA关系的研究主要是通过MRI测量来实现，但结果差强人意。Chuckpaiwong等[39]通过对15例KOA患者及15例正常对照组的对比研究发现，KOA组与正常组的IPFP体积无明显差异。Cowan等[40]研究结果显示35例髌股关节炎患者的IPFP体积大于11例正常对照组，而且IPFP体积与髌股关节疼痛直接相关。但是以上两项研究因样本量太少，有其局限性。Han等[41]对名50~80岁的社区人群进行影像学横断面调査发现，MRI测量IPFP矢状位最大面积越大，内外侧胫骨平台和髌骨表面软骨体积越大，胫骨平台软骨缺损越小；IPFP的最大面积与年龄、身高、关节软骨体积呈明显正相关，而与体重指数无关，而体重指数被公认为是KOA的危险因素。同时，他们亦发现IPFP的最大面积与骨赘、软骨下骨髓水肿样变呈负相关，而这两项指标与膝前痛、软骨降解有关，是KOA时软骨下骨最常见的病变，是膝关节置换的指征。在KOA的早期阶段，IPFP可能并非起致炎作用。Pan等[42]开展了一项针对名社区人群的队列研究，他通过多变量分析发现，女性IPFP的最大面积与内侧胫骨平台、股骨面软骨损伤程度及坐、躺等休息时膝关节疼痛的WOMAC评分呈负相关；IPFP的面积每增加1cm2，2.6年后女性膝关节疼痛的评分则减少0.86分；但女性IPFP的最大面积与外侧胫骨平台软骨损伤程度及步行、上下楼梯时的WOMAC评分无关；男性人群未见上述关联。可见，IPFP至少与女性KOA患者疼痛症状相关，并对软骨有保护作用。Cai等[43]通过Orisx软件对例KOA患者的IPFP、关节软骨、软骨缺损及骨髓损伤体积的MRI测量结果进行分析，结果显示IPFP体积越大，软骨体积越大，软骨缺损越小，骨髓损伤和硬化骨发生越少，提示IPFP对KOA具有保护作用。Dragoo等[44]通过分析IPFP的MRI信号强度而得出其与膝关节退变具有相关性，并通过组织学研究证实KOA患者IPFP存在慢性炎症，在脂肪抑制质子密度加权MRI上表现为信号增高。KOA患者IPFP信号强度改变与关节结构改变的相关性提示IPFP信号强度改变可能是KOA的重要病理改变，对KOA的早期诊断具有指导意义，同时表明病变的IPFP对KOA的发生、发展具有促进作用[45]。

（三）KOA患者IPFP的组织和免疫学改变

正常的IPFP由白色脂肪构成，由富含Ⅰ型胶原纤维的薄结缔组织膜分隔成小叶结构。最近的一项研究[46]发现，与正常人相比，KOA患者的IPFP及滑膜组织在组织病理学上存在明显炎症细胞浸润、血管化及小叶隔膜增厚，免疫组化及实时定量PCR研究发现血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、单核细胞趋化蛋白-1（monocytechemoattractantprotein，MCP-1）和IL-6水平显著升高，其中VEGF与血管化密切相关，MCP-1和IL-6则与炎症浸润相关；瘦素水平与脂联素和MCP-1表达呈正相关；而脂联素与γ-过氧化物增殖活性受体、MCP-1及IPFP的血管化呈正相关；MCP-1与γ-过氧化物增殖活性受体呈正相关；IPFP的小叶大小与IL-6的水平呈正相关，与小叶间隔厚度呈负相关；VEGFmRNA水平与滑膜血管化增加呈正相关；游离形式的瘦素水平（不是全部的瘦素），与IL-6水平呈负相关。全仁夫等[47]利用实时定量RT-PCR技术检测了软骨和滑膜组织中NF-κB相关分子的表达水平，结果显示模型组NF-κBp65、TNF-α和IL-1β均处于高表达水平，证实组织处于炎症状态。关节腔内血管舒张神经肽降钙素基因相关肽（vasodilatoryneuropeptidecalcitoningene-relatedpeptide,CGRP）与OA的进展和疼痛相关，其水平与KOA的KL分级及疼痛程度显著相关，研究发现IPFP是KOA患者CGRP分泌的重要来源，远高于其他滑膜组织[19]，其通过COX-2调节转录过程发挥作用，KOA患者CGRP水平的升高被认为可导致OA的发病和进展。

（四）IPFP来源的间质干细胞与KOA

IPFP来源的间质干细胞（adipose-derivedstemcells,ASCs）表面标志物表达与皮下脂肪组织来源的间质干细胞相似，但其含有更高水平的黏多糖、蛋白聚糖、软骨寡聚基质蛋白（cartilageoligomericmatrixprotein,COMP）和Ⅱ型胶原A1（collagentypeⅡalpha1,COL2A1）。IPFP-ASCs形态类似成纤维细胞，呈梭形，胞浆和核仁丰富，呈平行排列或旋涡状生长。IPFP-ASCs体外增殖快，成软骨分化能力较强，依次强于骨髓来源的间质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）、皮下脂肪来源的MSCs[48]，低氧、TGF-β1（β3）、BMP-7等可以促进其分化。体内试验表明其可以有效改善软骨损伤患者症状，提高关节功能。从KOA患者IPFP中分离提取IPFP-ASCs并行体外扩增被证明安全、可行[49]。虽然目前仍存在生物学和技术上的困难，但IPFP-ASCs有望成为修复包括OA在内的关节软骨损伤的良好策略。

三、IPFP在KOA发病进展中的作用

（一）IPFP对KOA的保护性作用

首先，由于IPFP位于关节软骨和骨表面，在生理情况下以及KOA的早期阶段，它可能会减轻膝关节负荷，同时IPFP可能也与髌韧带一样，通过稳定髌骨增加膝关节的稳定性，限制过度活动，对膝关节起保护作用[42]。其次，IPFP可以通过促进滑膜面积的增大来改善关节内关节液的分布，可能也起到类似于半月板的功能，以缓冲润滑、减少运动中的摩擦、减缓髌腱与胫骨之间的机械震荡和摩擦[50]。一项随机对照研究结果发现IPFP与Ⅰ型胶原支架混合移植于半月板损伤动物模型中较单纯Ⅰ型胶原支架移植具有更好的半月板修复作用，这样可以在一定程度缓解KOA的形成[51]。IPFP含有丰富的血管丛，可提供髌腱的血液供应。膝关节创伤或手术时切除IPFP会引起髌腱缺血挛缩，影响膝关节伸屈活动，同时髌骨失去支撑发生下移，容易与胫骨发生直接接触，产生摩擦，从而增加软骨缺损的概率，促进KOA的发生。IPFP-ASCs还可分泌表面区域蛋白润滑关节[52]。Bastiaansen-Jenniskens等[53]发现KOA患者IPFP通过抑制一氧化氮的产生和糖胺多糖的释放来下调MMP-1、MMP-3、Ⅱ型胶原蛋白的表达，以抑制软骨分解，增强Ⅱ型胶原蛋白合成以保护软骨。IPFP还可能通过分泌具有保护作用的生物化学因子来保护膝关节。Gierman等[54]发现，健康人群中IPFP源性的脂肪调节介质中脂质介导的脂氧素A4含量较高，可以阻止KOA患者软骨的降解。另外，KOA患者血清及关节液中的瘦素含量低于健康人，IPFP分泌的瘦素可以促进关节软骨蛋白多糖和Ⅱ型胶原的产生，在KOA的发病过程中起保护作用[55]。此外，IPFP-ASCs具有更大的成软骨作用，其也可以阻断KOA患者滑膜及软骨细胞促炎性介质的分泌[47]。切除IPFP会导致膝关节屈曲过程中胫骨外旋度减少、髌骨内侧移位、髌骨软骨面接触压降低，这提示IPFP在膝关节运动过程中可以稳定髌骨，减少髌骨软骨损伤。

（二）IPFP对KOA的破坏性作用

脂肪组织被认为是一种特殊形式的结缔组织，它含有大量的脂肪细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、白细胞和其他参与炎症反应的细胞。IPFP作为膝关节腔内脂肪组织，结构上类似于皮下脂肪组织，IPFP与滑膜层、关节软骨紧密接触，能在关节腔局部产生细胞因子[35]。在KOA患者中，IPFP可以分泌较皮下脂肪更高水平的炎性因子、脂肪因子，如IL-6、脂肪酶、脂联素、内脂素等，这些因子可以促进KOA的病理进程[19,56]。瘦素是OA发展的关键物质，可直接注射入关节腔，以刺激蛋白多糖和生长因子的形成。最新的观点认为，瘦素不但可通过刺激IL-1β的分泌，增加MMP的活动和炎症进展，还可以通过协同γ干扰素激活一氧化氮的合成，从而促进巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和Th1细胞的激活。然而最新的研究发现在关节细胞中，IPFP可诱导炎症和降解作用，但并不是通过瘦素或脂联素途径[57]。

He等[58]通过对牛软骨的体外实验发现，IPFP来源的培养基可以促进损伤软骨中糖胺多糖的释放、环氧合酶-2和IL-6的合成，降低MMP-1，2，3组织抑制因子的表达（图3）。同时，IPFP来源的介质可以加速创伤后软骨的退变，但对健康软骨无明显影响。创伤软骨源培养基也可以促进IPFP来源的脂肪细胞和干细胞的IL-6表达。终末期KOA患者较早期患者的IPFP表达更多的炎症表型。KOA脂肪垫培养液分别与正常人和OA患者软骨细胞共培养证明，脂肪因子对软骨细胞具有破坏作用，对OA软骨细胞的破坏作用更大[59]。

图3

髌下脂肪垫在膝骨关节炎发病中的作用机制。IPFP-ASCs为髌下脂肪垫来源的间质干细胞，NO为一氧化氮，GAG为糖胺多糖，IL-6为白介素-6，TNF-α为肿瘤坏死因子-α

年，Ballegaard等[60]发现肥胖KOA患者的KOOS膝关节疼痛评分与其IPFP的MRI炎性信号强度呈明显正相关，所以他们认为肥胖患者患KOA时炎性的IPFP可能会引起膝前痛。年，Cowan等[40]的一项横断面研究结果也表明，髌股关节炎患者膝关节MRI显示IPFP的大小与膝关节疼痛的KOOS评分呈正相关。KOA患者关节间隙的缩小可以使IPFP发生炎症改变，导致髌韧带肿胀凸起，同时股骨髁表面的滑膜炎性因子分泌增加，最终引起疼痛。Bastiaansen-Jenniskens等[53]发现来源于终末期KOA患者IPFP的CD+、M2型巨噬细胞有助于软骨的分解代谢。随着OA分级越重，患者IPFP内浸润的CD8+T细胞数量越多。脂联素是一种在降低肥胖和心血管疾病风险方面有明确作用的脂肪因子，但其亦是关节疾病的促炎症介质。脂联素可激活滑膜成纤维细胞中MMP-1的活性，刺激IL-6的合成。软骨细胞表面脂联素受体激活后可产生促炎症介质：IL-6、MMP-3、MMP-9的和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。IPFP还可分泌脂肪组织特异性因子和烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt），亦属于脂肪细胞因子家族成员，上述脂肪因子本身会引发炎症因子的生成和引起关节软骨蛋白多糖丢失，从而加速软骨损伤。瘦素与脂肪组织特异性因子可能刺激骨形成，脂联素可能抑制骨形成，然而Nampt作为脂肪因子促进滑膜成纤维细胞和软骨细胞炎症反应的作用机制尚不完全清楚。

四、膝关节手术中是否应该保留IPFP

虽然综上观点IPFP在KOA发病中可能更多地起到破坏性作用，但是研究结果表明膝关节手术中切除IPFP并不能给患者带来明显受益，并可能带来其他并发症。Meneghini等[61]认为膝关节手术时是否切除IPFP对膝关节活动、髌腱挛缩及关节功能均无明显影响，但切除IPFP的患者术后关节疼痛增加2倍以上。Tanaka等[62]研究发现，切除IPFP后，患者膝关节疼痛增加、关节活动受限、股四头肌无力、髌腱长度缩短。IPFP部分切除与完全切除相比，患者术后关节疼痛、下肢无力及跛行症状均相对较轻[63]。最新的一篇关于该问题的meta分析通过对例患者进行对比，结果显示切除组术后2个月膝前痛增加，且切除组更易发生髌腱短缩，但术后膝关节功能无显著差异[64]；而全部切除IPFP时，会增加切口并发症的风险。因此，建议谨慎切除IPFP或适当保留"密集血管区"。

五、展望

IPFP是膝关节内重要的结构组成部分，一方面在生理状态和KOA早期阶段其具有缓冲震荡、稳定润滑等保护膝关节作用；另一方面随着KOA发病进展，IPFP可通过瘦素、内脂素等脂肪因子、炎症介质在KOA进展中起到破坏性作用，孰重孰轻还有待进一步研究明确。切除IPFP后可能会引起不利的影响，而且IPFP发生炎症改变时会促进KOA发生，所以重视IPFP的存在和预防其损伤具有积极意义。深入研究IPFP在KOA发生、展中的炎症代谢机制希望可以针对相关通路进行相应的炎症控制和靶向治疗。而积极完善IPFP-ASCs治疗技术和疗效评估将为KOA的治疗带来新的曙光。

“参考文献略”