类风湿因子与类风湿关节炎，是夫妻还是情侣

在谈到类风湿关节炎时，大家很自然的想到大名鼎鼎的类风湿因子(rheumatoidfactors,RF)。那么是不是有类风湿因子就必然有类风湿关节炎，而类风湿关节炎就必然有RF呢？

虽然现在大多数教科书谈到RF时会这样说：最早来自年Waaler的论文。但如果追踪下去就可以知道：年KurtMeyer在柏林的两名肝硬化和支气管炎的患者身体里就发现了RF。他用低于凝集剂量的兔抗绵羊红细胞抗体致敏「绵羊红细胞；然后用这个「被致敏的绵羊红细胞」去跟病人血清结合，发现绵羊红细胞凝集起来。他就此断定，病人的血清里存在一种细胞因子，它导致了绵羊红细胞凝集起来。不过在当时，KurtMeyer并没有想到跟类风湿关节炎有什么关联，因此该细胞因子还不叫RF。在发现这个现象后，Waaler深入研究从而确定该细胞因子是一种抗γ球蛋白抗体（即针对IgG的抗体）。在此后，Waaler和Rose发现大多数类风湿关节炎病人的血清可以让被致敏的绵羊红细胞」凝集起来。他们就此命名该细胞因子为类风湿因子(rheumatoidfactors,RF)。

从RF的发现过程可知，测定RF的经典方法是这样的：

1，用低于凝集效价的兔抗绵羊红细胞抗体致敏2%绵羊红细胞。

2，该被致敏的绵羊红细胞在37°水温里孵育15分钟，

3，用不同稀释度的患者血清加入其中，在4°水温里过夜，

4，把加入患者血清的绵羊红细胞取出放置在室温下30分钟，观察绵羊红细胞的凝集效应。

如果绵羊红细胞沉积于管底成小红点，则为阴性。

如果红细胞在管底形成环状，四周有小凝集块，则为轻度阳性。

如果红细胞呈颗粒状完全沉淀在管底，则为强阳性。

当病人的血清稀释了1:16倍数（或以上）还有阳性，则可以认定为RF阳性。

为保证检查的敏感性，也有用人血清对绵羊红细胞致敏的。虽然用人血效果可能更好，但这个方法较难推广。即便不用人血，也要用兔血清、绵羊红细胞。一次实验就要抽两个可爱动物的血，萌妹子们一定很难受。

由于绵羊红细胞的抽取、洗涤、保存和致敏很繁琐麻烦，为此，有改用血IgG包皂土颗粒或乳胶颗粒等来替代羊红细胞。在年代到年代流行用「血IgG包备的乳胶颗粒」作为检查试剂。医院在年代还比较过用北京厂商的乳胶颗粒、上海的乳胶颗粒、绵羊红细胞的效果。最终发现三者无统计学差异，不过表面上绵羊红细胞敏感性最好。

随着实验技术的改进，现在已经完全抛弃了绵羊红细胞、乳胶颗粒等方法来测定RF。实验技术的改进让RF因子测定更加全面：当年的乳胶颗粒等等主要是测定RF的IgM型，像IgG、IgA型的RF往往被漏过。这导致类风湿关节炎患者的RF阳性率也从过去的50%-70%到今天的90%以上。也就是说类风湿关节炎的病人身上也并不是必然有RF！翻转来说，实际上有RF的也未必是类风湿关节炎！

（在排除其它可能的情况下，明确有至少一个小关节的滑膜炎，则参考上述分类标准。由此可见，RF也仅仅诊断参考之一）

Waaler当年的研究就已经明确指出RF是一个针对IgG的抗体。到今天已经很肯定喵定的靶点为免疫球蛋白G(immunoglobulinG,IgG)Fc段。我们知道人血IgG数量很多，为什么它会产生自身抗体呢？倾向于因为IgG的去糖基化(即IgG缺乏半乳糖基agalactosyl)。

普通人群里也有RF，但这类RF数量少、跟IgG的亲和力弱，一般检测方法是查不到的。类风湿关节炎病人的滑膜组织里IgG3增高，且同时缺乏半乳糖基，从而诱使RF数量明显增加。实际上EB病毒、吸烟可能诱使IgG的数量增加及去糖基化，也同时导致RF的数量增加。当然吸烟不仅仅跟RF有关，吸烟跟类风湿关节炎的抗CCP抗体关系也很密切。

（烟草增加类风湿关节炎风险）

对于普通人来说，RF可能的生理功能包括：增强对细菌或寄生虫感染的免疫应答；帮助清除免疫复合物。很显然，对于有慢性感染的病人会产生RF，尽管此时的RF浓度相对偏低。

由上可知，RF阳性的人大多数并不是类风湿关节炎病人。

目前已经清楚：感染性心内膜炎、乙肝或丙肝病毒感染后RF阳性不少见。例如，丙肝病毒(hepatitisCvirus,HCV)感染病例中，有54%-76%的病例为RF阳性，当HCV并发「混合性冷球蛋白血症」后这个比例会更高。而肿瘤性疾病，尤其是来自B细胞系的肿瘤很突出，例如多发性骨髓瘤等。

除上述外，实际上健康人群里也有相当比例是RF阳性，但却不是类风湿关节炎病人。尽管这些人里的少数会在未来进展为类风湿关节炎，不过至少在当下还不是类风湿关节炎病人。

而对类风湿关节炎病人来说，虽然大多数类风湿关节炎病人的RF阳性，但的确相当类风湿关节炎的RF阴性。即便你能检测IgG、IgA型的RF。这点在轻症类风湿关节炎的病人身上较为明显。

那么问题出来了，是否应该对所有人去做类风湿因子检查，因为这个检查在今天很方便很便宜，不需要像过去那样既抽兔子血、又抽绵羊的血。

我们清楚，做RF检查的目的是判断是否有类风湿关节炎。如果病人在抽血前为类风湿关节炎的可能性很低，那么RF检查不能提示患者存在类风湿关节炎。

我们已知，如果来个人，其中个为类风湿关节炎，另外个完全健康的普通人。他们都检测RF，则个RA里有90个为阳性；个健康人里约2个为阳性。

但我们知道中国的RA发病率是0.36%。如果1万个普通人都被拉来做RF检查。我们可以发现这样的结果：

一，不是RA但RF阳性的人数是：

2%=X/（00-36）X=.28，约

二，是RA而RF阳性的人数是：

90%=X/36X=32.4约33.

也就是说我们总共查出+33=个RF阳性。其中个不是RA！另外还有3个RA病人被我们漏诊了。

就此可以发现，这样的普遍性检查没什么帮助，反而让我们困惑。

不过，如果医生怀疑的疑似类风湿关节炎呢？有研究表明，医生经过病史询问排除一些情况后发现：这些人里如有1个掌指关节压痛则14.1%为RA，2个掌指关节压痛则53.8%为RA，3个掌指关节压痛74.4%为RA（参考上文提到的「类风湿关节炎的分类标准」）。

（在排除一些可能的前提下，掌指关节压痛数量可以预示类风湿可能性）

我们对什么样的人群做RF检查是最好的呢？比如，对于上述的3个掌指关节压痛的人群来做RF检查呢？即，已知总人群数是0个，个为RA。

一，不是RA但RF阳性的人数是：

2%=X/（0-）X=5.12，约5

二，是RA而RF阳性的人数是：

90%=X/X=.6，约

也就是说RF检查后，+5=个RF阳性，其中个是类风湿关节炎；大约会漏诊-=74个类风湿关节炎病人，误诊5个类风湿关节炎。我们发现误诊数量很少，但漏诊的人数很多。可见选择得类风湿关节炎可能性很大的人群做RF检查并不好！

（选择临床上得类风湿关节炎可能性大的人做RF检查，其结果是误诊少，但漏诊太多）

那么为降低漏诊，我们选择只要有1个掌指关节压痛就查RF，可否？即，已知总人群数是0个，个为RA。

一，不是RA但RF阳性的人数是：

2%=X/（0-）X=17.18，约17

二，是RA而RF阳性的人数是：

90%=X/X=.9，约

也就是说RF检查后，+17=个RF阳性，其中个是类风湿关节炎；大约会漏诊-=14个类风湿关节炎病人，误诊17个类风湿关节炎。也就是说，这样做漏诊只有14个，误诊了17个人。从漏诊风险来看，这样做更好。何况我们并不仅仅有RF检查来帮助诊断。

总的来说，医生应该清楚尽可能选择合适的人群做RF检查。当检查前概率越高，那么漏诊的人就越多，而伴随的是误诊的人渐少。当检查前概率越低，那么漏诊的人就变少，不过伴随的是误诊的渐多。

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